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肺癌是最常見(jiàn)的癌癥類型，仍然是癌癥死亡的主要原因，超過(guò)乳腺癌、前列腺癌和結(jié)腸癌的總和。超過(guò)85%的肺癌病例被定義為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），大多數(shù)患者通常患有晚期疾病或并發(fā)癥。目前用于治療不可切除或晚期癌癥的藥物療法包括化學(xué)療法、靶向療法和最新的免疫療法。這些療法有其自身的實(shí)用性和一定的局限性，如反應(yīng)率低，以及不可避免的耐藥性的存在或發(fā)展，導(dǎo)致所有癌癥診斷的總體五年生存率為19%。因此，有必要探索共同的藥理學(xué)機(jī)制，以開(kāi)發(fā)更有效的治療方法和/或治療NSCLC的精確藥物。

近日，來(lái)自加州大學(xué)的研究人員在Acta Pharmaceutica Sinica B.雜志上發(fā)表了一篇題為“使用重組microRNA作為抗代謝物抑制人類非小細(xì)胞肺癌”的文章。本文闡述了三種主要抗癌miRNAs抗葉酸的共同作用機(jī)制、對(duì)葡萄糖攝取和代謝的差異作用，以及miR-22- 3 p納米藥物的抗腫瘤療效，為抗代謝RNA療法的開(kāi)發(fā)提供參考。

圖1.三種抗癌重組miRNAs對(duì)葉酸一碳代謝產(chǎn)生共同作用。

在治療性microRNA（miRNAs或miRs）的開(kāi)發(fā)過(guò)程中，確定其藥理作用至關(guān)重要。相反，miRNA研究和治療主要使用體外合成的miRNA模擬物。

在實(shí)驗(yàn)篩選體內(nèi)產(chǎn)生的獨(dú)特重組miRNAs后，生物信息學(xué)分析顯示三種主要的靶向人NSCLC細(xì)胞的抗增殖miRNAs：miR—22—3p、miR—9—5p和miR—218—5p可以靶向葉酸代謝。重組miR—22—3p、miR—95p和miR—218—5p顯示調(diào)節(jié)關(guān)鍵葉酸代謝酶以抑制葉酸代謝，并隨后改變NSCLC A549和H1975細(xì)胞中的氨基酸代謝組。

同位素追蹤研究進(jìn)一步證實(shí)，所有三種miRNA都破壞了NSCLC細(xì)胞中從絲氨酸到葉酸代謝物的單碳轉(zhuǎn)移。miR-22- 3 p抑制葡萄糖攝取，miR-9- 5 p和-218-5p減少葡萄糖的絲氨酸生物合成。與miR-9- 5 p和-218-5p相比，重組miR-22- 3 p在NSCLC中具有更大的干擾細(xì)胞呼吸、糖酵解和集落形成的活性。與細(xì)胞系來(lái)源的異種移植小鼠模型相比，PDX模型能更好地模擬原始癌癥患者的特征，反映治療效果，已越來(lái)越多地應(yīng)用于癌癥研究和新療法的開(kāi)發(fā)。因此，本研究建立并利用兩種NSCLC PDX模型來(lái)確定miR-22- 3 p的治療作用。在這項(xiàng)研究中，miR-22- 3 p LPP納米藥物在兩種PDX細(xì)胞系中顯示出顯著抑制NSCLC腫瘤進(jìn)展，盡管樣本量相對(duì)較小。miR-22- 3 p的抗腫瘤功效與腫瘤細(xì)胞增殖的顯著減少以及腫瘤MTHFR和MTHFD 2蛋白水平的降低相關(guān)。后者不僅證明了治療性miR-22- 3 p的靶向作用，而且還支持其抗腫瘤功效背后的抗葉酸作用機(jī)制。

總之，葉酸一碳代謝被鑒定為三種主要抗增殖miRNA（miR-22- 3 p、-9-5p和-218-5p）的聯(lián)合作用。除了在三種主要miRNA中表現(xiàn)出最大的抗葉酸活性外，miR-22- 3 p在抑制NSCLC細(xì)胞中的糖酵解、呼吸、增殖和集落形成方面表現(xiàn)出最高的活性。此外，重組miR-22- 3 p納米藥物在兩種NSCLC PDX小鼠模型中有效且安全地控制了腫瘤生長(zhǎng)，這與靶向的分子和細(xì)胞作用機(jī)制有關(guān)。這些結(jié)果表明，葉酸代謝是NSCLC細(xì)胞中的關(guān)鍵途徑，并為NSCLC新療法的開(kāi)發(fā)提供了見(jiàn)解。