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最近發(fā)表在《Communications Biology》雜志上的一項研究利用新生兒的代謝組學(xué)來確定可能預(yù)測自閉癥譜系障礙（ASD）發(fā)生的標(biāo)志物。

ASD兒童在社交、語言、限制或重復(fù)的興趣或行為方面存在困難。即使接受治療，只有20%的人在兒童ASD診斷后獨立生活。先前的研究已經(jīng)確定了兒童和成人ASD的代謝和生化標(biāo)志物，隨年齡，性別和癥狀嚴(yán)重程度而變化。這些標(biāo)記物中的許多涉及大腦、免疫系統(tǒng)、自主神經(jīng)系統(tǒng)和微生物組的結(jié)構(gòu)和功能。然而，沒有一個單一的遺傳或環(huán)境因素可以解釋兒童中所有的ASD病例。

當(dāng)壓力源在宮內(nèi)生活或幼兒期起作用時，ASD更有可能遵循CDR。這些影響了CDR的四個部分，包括線粒體，氧化應(yīng)激，先天免疫和微生物組。細(xì)胞外三磷酸腺苷（eATP）是所有CDR途徑中的基本調(diào)節(jié)劑。

ATP是地球上所有生命的能量貨幣。約90%的ATP在細(xì)胞內(nèi)線粒體內(nèi)產(chǎn)生，并用于所有代謝途徑。從先天免疫激活開始，這一序列繼續(xù)通過對創(chuàng)傷或感染的急性局部反應(yīng)，最終成為遠(yuǎn)程器官水平或全身反應(yīng)。在某些情況下，這可能會影響人類的神經(jīng)發(fā)育。

在ATP的實驗和人體研究中已經(jīng)鑒定出響應(yīng)于ATP的失調(diào)的嘌呤代謝和嘌呤能信號傳導(dǎo)，并在多組學(xué)分析中得到證實。eATP的作用是ASD中神經(jīng)發(fā)育改變的多個方面的關(guān)鍵，包括肥大細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元敏化和神經(jīng)可塑性。

線粒體產(chǎn)生ATP，對于處理數(shù)據(jù)、提供早期預(yù)警和對環(huán)境變化做出及時反應(yīng)至關(guān)重要。線粒體獨立地進(jìn)行近800種代謝反應(yīng)，包括涉及兒童發(fā)育、生長和分化、愈合、壓力適應(yīng)和衰老的代謝反應(yīng)，其中一半以上由ATP及其同源物調(diào)節(jié)。ASD中的慢性線粒體功能障礙損害代謝途徑和基因表達(dá)，從而破壞神經(jīng)發(fā)育軌跡。

ASD前或典型發(fā)育（TD）組的嬰兒在懷孕和嬰兒期暴露于環(huán)境因素方面沒有表現(xiàn)出任何差異。ASD前組中約有50%的兒童在一個或多個點上表現(xiàn)出發(fā)育倒退，而TD組中只有2%。ASD診斷的平均年齡為3.3歲。

在新生兒ASD隊列中，Metabolic增加到高于平均水平，并且與新生兒隊列相比，到5年時持續(xù)增加一半以上。這些代謝物包括應(yīng)激分子和覆蓋新形成的信使核糖核酸（mRNA）的嘌呤7—甲基鳥嘌呤。 在新生兒中，觀察到四種鞘脂的增加最顯著，而鞘磷脂（其來源分子）相應(yīng)減少。同樣，7—甲基鳥苷增加，鳥嘌呤減少。

相反，在新生兒隊列中減少的代謝物在5歲時減少了120%以上。這些包括抗氧化劑，多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)和一碳分子。在五歲的孩子中，幾種磷脂增加，而參與線粒體和ATP生產(chǎn)的心磷脂減少。嘌呤7—甲基鳥嘌呤水平仍然很高，而幾種維生素和血清素減少。

使用六種或七種已鑒定的生物標(biāo)志物，將ASD前與TD新生兒和五歲兒童區(qū)分開來，準(zhǔn)確率分別為75%和90%。幾類重要的代謝物在出生到五歲之間改變了它們的軌跡。膽汁酸，磷脂酰絲氨酸（PS），磷脂酰膽堿（PC）脂質(zhì)和鞘磷脂隨著年齡的增長而下降，而嘌呤和脂肪酸氧化水平不受影響。相比之下，mRNA加帽嘌呤和幾種脂質(zhì)，如酰基-肉堿亞油基肉堿的水平增加。

探索TD新生兒和TD 5歲兒童代謝物之間的網(wǎng)絡(luò)相互作用顯示，嘌呤代謝途徑的正負(fù)相關(guān)性比率從5.5逆轉(zhuǎn)為0.3。在ASD中，預(yù)期的逆轉(zhuǎn)未能發(fā)生，因此表明發(fā)育失敗。神經(jīng)元γ-氨基丁酸（GABA）信號通常從出生時的凈興奮性逆轉(zhuǎn)為2至3歲時的抑制性。這伴隨著對環(huán)境因素的脆弱性降低以及ASD風(fēng)險的隨之降低。

在神經(jīng)酰胺和磷脂中樞，嘌呤的負(fù)相關(guān)性隨著時間的推移而消失。與TD相比，類花生酸樞紐在ASD中表現(xiàn)出四倍高的正相關(guān)性和三倍高的負(fù)相關(guān)性。盡管正負(fù)相關(guān)比相似，但研究組之間的ASD超相關(guān)器中心存在質(zhì)的差異。例如，介導(dǎo)細(xì)胞生長的線粒體信號傳導(dǎo)途徑的天冬酰胺在多個點與類花生酸呈負(fù)相關(guān)。TD超相關(guān)器中心顯示出不同的正相關(guān)和負(fù)相關(guān)。脂質(zhì)占TD超相關(guān)器中心前15種代謝物中的13種，但在ASD代謝物組中失去了90%的相關(guān)性。

在TD隊列中，Vnet（一種代謝生長率的指標(biāo)）在出生至5歲之間增加了173%，而在ASD前隊列中Vnet穩(wěn)定，因此表明發(fā)育停滯。ASD中代謝網(wǎng)絡(luò)的低連通性可能是由于CDR信號傳導(dǎo)，其抑制遠(yuǎn)程信號接收，導(dǎo)致身體各個系統(tǒng)中化學(xué)信號的協(xié)調(diào)受損。

目前的研究確定了5歲時發(fā)展為ASD的兒童最顯著的變化是影響特定的復(fù)合脂質(zhì)組。大約80%的代謝變化可追溯到在新生兒ASD前和5年ASD隊列中觀察到的14種代謝途徑。神經(jīng)酰胺是可導(dǎo)致細(xì)胞死亡和線粒體功能喪失的脂質(zhì)。神經(jīng)酰胺和嘌呤之間的負(fù)相關(guān)性的喪失導(dǎo)致它們在ASD中的積累。結(jié)果是線粒體功能障礙和許多細(xì)胞的凋亡，即使沒有致命的暴露。

這種相關(guān)性的主要影響反映為較低的抗炎活性，較少的抗氧化儲備和更多的應(yīng)激反應(yīng)活性，所有這些都隨著年齡的增長而增加。CDR的重復(fù)激活可能導(dǎo)致線粒體內(nèi)氧利用率增加。隨著細(xì)胞中溶解氧的增加，細(xì)胞膜受到氧化損傷。雖然這種反應(yīng)允許過量的溶解氧被隔離，但它也會使膜變硬，限制線粒體功能和突觸發(fā)生，并延遲ASD對環(huán)境應(yīng)激源的反應(yīng)。

研究結(jié)果證實，ASD與TD兒童不同的代謝特征有關(guān)，盡管年齡，性別和疾病嚴(yán)重程度不同。這些變化反映在ASD的異常神經(jīng)生物學(xué)中。綜上所述，數(shù)據(jù)可能表明嘌呤網(wǎng)絡(luò)的正常逆轉(zhuǎn)失敗導(dǎo)致GABA能網(wǎng)絡(luò)逆轉(zhuǎn)失敗。抑制性連接的喪失減少了自然阻尼，從而允許ASD網(wǎng)絡(luò)中過度的興奮性鈣信號傳導(dǎo)。因此，細(xì)胞傾向于保持興奮，并對ASD中的感覺信號做出過度反應(yīng)。這可以解釋為什么ASD兒童需要一個不變的常規(guī)，以避免意外變化引起的焦慮。

未來的研究可以利用這些發(fā)現(xiàn)，以及從以前的報告中獲得的結(jié)果，為新生兒和嬰兒提供更好的篩查工具，以識別有ASD風(fēng)險的人。這可以幫助受影響兒童的早期檢測和干預(yù)，最終改善患者的預(yù)后并降低ASD的發(fā)病率。

科研產(chǎn)品

? 哺乳動物細(xì)胞表達(dá)載體

? 人cDNA克隆庫

? 慢病毒表達(dá)載體

? 慢病毒干擾載體

抗體工程服務(wù)

? 單克隆抗體測序

? 抗體從頭測序

? 抗體表達(dá)服務(wù)

? 重組抗體表達(dá)

實驗試劑盒

? RNA pull down 試劑盒

? GST pull down 試劑盒

? COIP 試劑盒

? Flag 試劑盒